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J Crohns Colitis: 屏障保护或细菌精准靶向是IBD治疗有效方法

来源：生物谷原创 时间：2023-04-12 16:40:09

炎症性肠病（IBD）的病因很复杂，其中宿主遗传学、肠道微生物组、屏障功能障碍和免疫过度激活加快了疾病的发展。IBD患者在疾病发作或症状发作前肠道通透性升高，粘膜相关细菌数量增加，微生物群组成改变。这些变化也出现在结肠炎的动物模型中。

有研究表明，共生细菌的内吞作用增加了小肠结肠炎小鼠模型中紧密连接的通透性，抑制上皮屏障的丧失可以预防粘膜炎症。IBD患者的一个失调微生物组的移植在无菌小鼠中引发结肠炎，这结果表明肠道微生物起着关键作用。然而，与疾病相关的微生态失调的起源及其与肠道屏障丧失的关系仍知之甚少。


【资料图】

图片来源： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37004200/

近日，来自台湾大学的研究者们在J Crohns Colitis.杂志上发表了题为“Transepithelial barrier dysfunction drives microbiota dysbiosis to initiate epithelial clock-driven inflammation”的文章，该研究结果表明，屏障保护或细菌靶向的精准医学方法可能对IBD患者有益。

导致IBD发病机制的因素包括遗传多态性、屏障丧失和微生物微生态失调。在致大肠杆菌微生物组的起源及其与屏障损伤的关系方面存在知识欠缺。上皮肌球蛋白轻链激酶（MLCK）是细胞旁屏障的关键调节因子，但MLCK激活对上皮内细菌（IEB）和微生态失调的影响尚不完全清楚。

研究者假设MLCK依赖性细菌内吞作用促进病理生物转化并形成致大肠杆菌的微生物组。为了探索这一点，将肠道上皮特异性表达组成型活性MLCK诱导屏障丧失的转基因（Tg）小鼠与野生型（WT）小鼠进行比较。

当纯合MLCK Tg小鼠的后代在断奶后按基因型（Tg/Tg、Tg/WT、WT/WT）分离时，与WT/WT小鼠相比，Tg/Tg和Tg/WT小鼠中存在与微生态失调和更严重结肠炎相关的IEB数量增加。在WT小鼠中，与MLCK Tg小鼠的队列诱导了微生态失调，增加了IEB的丰度并加剧了结肠炎。相反，出生时用WT微生物群定植的MLCK Tg小鼠在6周龄时表现出大肠杆菌丰度增加和结肠炎严重程度增加。

微阵列分析显示，与仅与野生型小鼠一起饲养的野生型小鼠相比，与MLCK Tg小鼠共同饲养的野生小鼠的昼夜节律紊乱。这种昼夜节律紊乱需要Rac1/STAT3依赖性微生物入侵，但不需要MLCK活性，并导致促炎细胞因子和糖皮质激素下调增加。总之，数据表明，屏障功能障碍会导致生物失调和入侵微生物的扩张，从而导致昼夜节律紊乱和粘膜炎症。

跨上皮屏障功能障碍驱动微生物群失调，引发上皮昼夜节律依赖性炎症。

图片来源： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37004200/

综上所述，MLCK依赖性屏障缺陷是微生物微生态失调和病理生物出现的原因，进而通过破坏上皮生物钟和促进上皮促炎反应来加剧结肠炎。该数据揭示了一种以前未被认识到的机制，通过这种机制，侵袭性病理生物触发上皮昼夜节律依赖性炎症。这一新见解可能有助于开发屏障保护、以细菌为靶点的精准医学疗法。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Yu-Chen Pai et al. Transepithelial barrier dysfunction drives microbiota dysbiosis to initiate epithelial clock-driven inflammation. J Crohns Colitis. 2023 Apr 2;jjad064. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjad064.

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